В России начинают применять первое одобренное лекарство от COVID-19: что о нем известно

Таблетки «Авифавир» планируют поставлять в больницы уже в июне, пишет «Лайфхакер».

Фото: Shutterstock

Первый российский препарат от коронавирусной болезни «Авифавир» получил одобрение Минздрава. Разработчик препарата обещает, что уже 11 июня отправит первые партии своего лекарства в больницы. Разбираемся, откуда взялись эти жёлтые таблетки, по какому принципу работает препарат, какие клинические испытания он уже успел пройти и можно ли с определённостью сказать, что у нас появилось лекарство от COVID‑19.

Откуда оно взялось

«Авифавир» — торговое наименование российского препарата, который разработали Российский фонд прямых инвестиций (РФПИ) и группа компаний «ХимРар». Однако действующее вещество препарата было изобретено не в России.

Его международное непатентованное наименование — фавипиравир (favipiravir). Разработали его сотрудники японской компании Toyama Chemical — дочерней компании корпорации FUJIFILM Pharmaceuticals.

По своей химической структуре фавипиравир — производное 6‑фтор‑3‑оксо‑3,4‑дигидропиразин‑2‑карбоновой кислоты, или пиразинкарбоксамида. Во время скрининга химической библиотеки сотрудники компании Toyama обнаружили, что это вещество может обладать активностью против вируса гриппа: попав в заражённые вирусом клетки, фавипиравир превращается в активированную форму, подавляющую активность важного вирусного фермента РНК‑зависимой РНК‑полимеразы.

Если «выключить» РНК‑полимеразу, вирусы гриппа утрачивают способность «печатать» в заражённых клетках свой генетический материал, РНК. В результате производство вируса, уже проникшего в клетки, останавливается. В этом состоит уникальность препарата — обычно противовирусные лекарства могут только препятствовать проникновению вирусов в клетки.

РНК‑зависимая РНК‑полимераза есть не только в вирусах гриппа, но и во всех РНК‑вирусах. Причём каталитический домен РНК‑полимеразы (так называется участок молекулы, благодаря которому фермент в принципе может работать) во всех РНК‑вирусах устроен одинаково. А поскольку фавипиравир связывается именно с каталитическим доменом РНК‑полимеразы, у японцев были основания считать это вещество противовирусным агентом широкого спектра действия.

Сотрудники Toyama зарегистрировали фавипиравир под торговым названием Avigan и принялись исследовать активность многообещающего лекарства на РНК‑вирусах: от вирусов гриппа типа A и B до вируса Эбола. Результаты были неоднозначными. Например, в случае вируса Эбола выяснилось, что на макаках препарат работал, но во время применения на людях результат был не очень впечатляющим. С одной стороны, уровень летальности у 73 пациентов из Гвинеи, получавших фавипиравир, был ниже, чем у пациентов, которых пытались лечить другими способами. С другой стороны, разница была не столь велика: 42,5 процента против 57,8 процента — то есть невозможно гарантировать, что это не просто случайный артефакт подсчёта, связанный с тем, что выборка пациентов была очень небольшой. Тем не менее, правительство Гвинеи утвердило этот препарат в качестве стандартного лечения против вируса Эбола.

На родине препарата, в Японии, Avigan удалось зарегистрировать только в 2014 году — и только против новых штаммов вируса гриппа. Против сезонного гриппа Avigan не использовали.

Причём препарат был одобрен не просто против «нового» гриппа, а исключительно для ситуаций, когда существующие противовирусные средства оказывались неэффективными — то есть в качестве крайнего средства. За шесть лет с момента одобрения такая ситуация не возникла ни разу, так что в условиях реальной эпидемии гриппа препарат ни разу не применяли.

Обзор 29 клинических исследований (4 299 участников), шесть из которых были исследованиями второй и третьей фазы (на них уже оценивается эффективность лекарства), показали, что фавипиравир «демонстрирует благоприятный профиль безопасности»: доля серьёзных побочных эффектов составила 0,4 процента. Тем не менее, проблемы с безопасностью препарата всё ещё остаются.

Японские исследователи, изучавшие перспективы применения препарата при тяжёлом гриппе, подчеркнули, что Avigan противопоказан беременным женщинам: лекарство оказывало тератогенное и эмбриотоксическое действие на животных. Другие возможные проблемы: снижение аппетита, тошнота, рвота, увеличение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и повреждение печени.

Фавипиравир и COVID‑19

В марте 2020 года Чжан Синьминь, директор Национального центра развития биотехнологий, который входит в состав китайского Минздрава, заявил, что фавипиравир «продемонстрировал хорошую клиническую эффективность против новой коронавирусной болезни (COVID‑19)». Согласно данным как минимум одного открытого нерандомизированного исследования, 35 китайских пациентов с коронавирусный болезнью, получавших фавипиравир (в исследовании не сказано, о каком препарате шла речь — об оригинальном Avigan или о китайском лекарстве с таким же действующим веществом), выздоровели быстрее и меньше страдали от осложнений, чем 45 пациентов, которых лечили другими лекарствами (лопинавиром и ритонавиром).

В настоящее время действенность препарата против COVID‑19 оценивают в клинических испытаниях в Японии. 9 апреля FUJIFILM объявила о начале второго этапа клинических испытаний Avigan, который пройдёт в США, — в испытании примут участие 50 пациентов с коронавирусной болезнью. По некоторым зарубежным данным, в апреле‑мае фавипиравир тестировали ещё в 16 клинических испытаниях, но — ни одного завершённого клинического, которое показало бы, что фавипиравир или Avigan эффективны против коронавирусной болезни, нет.

По теме: Иммунитет во флаконе: украинская компания разрабатывает лекарство от COVID-19

Российский препарат

Любое лекарство состоит из действующего вещества и наполнителя (готовой лекарственной формы). Российский противовирусный препарат содержит то же действующее вещество, что и японский препарат, — то есть 200 миллиграммов фавипиравира на таблетку. Как в разговоре с «N + 1» указал представитель РФПИ Арсений Палагин, наполнитель у российского препарата свой. В инструкции сказано, что вспомогательные вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и повидон К‑30. Срок патентной защиты на оригинальный японский Avigan истёк в 2019 году, поэтому лекарство можно считать законно производимым дженериком.

Российские клинические испытания «Авифавира» также ещё не закончены. Завершены только первый и второй этапы многоцентрового рандомизированного исследования, подтверждает собеседник «N + 1» из РФПИ. В первом этапе приняли участие 60 человек — 20 из них вошли в контрольную группу, которая проходила лечение стандартными методами. Данные о возрастном составе и тяжести состояния испытуемых не раскрывались.

Вот что сообщают о результатах этих тестов сами разработчики:

• новых побочных эффектов в дополнение к тем, что много лет назад зафиксировали японцы, они не выявили;
• через четыре дня лечения у 65 процентов людей из экспериментальной группы тест на коронавирус дал отрицательный результат (в контрольной группе таких случаев было около 30 процентов);
• через три дня у 68 процентов людей из экспериментальной группы нормализовалась температура (у контрольной это произошло на шестой день).

Минздрав одобрил начало третьей фазы испытаний «Авифавира» 1 мая 2020 года. В этом этапе, согласно данным на сайте Государственного реестра лекарственных средств, должны будут суммарно принять участие 390 человек. Из тех же данных видно, что испытания фавипиравира проводят ещё две российские компании — «Технология лекарств» (входит в группу «Р‑Фарм») и «Промомед» (обе начали испытания в конце мая).

Хотя испытания не завершены и известны только частичные данные об эффективности, Минздрав разрешил зарегистрировать препарат досрочно — по ускоренной процедуре, принятой в рамках постановления правительства РФ от 3 апреля 2020 года № 441. В этом постановлении говорится, что «сокращение объёма <…> экспертиз» допустимо «в условиях угрозы возникновения и ликвидации чрезвычайной ситуации».

Так что компания‑производитель уже обещает к концу следующей недели привезти первые партии таблеток в больницы.

В инструкции к препарату написано, что она «подготовлена на основании ограниченного объёма клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных». Тем не менее, уже определены противопоказания. Как и в случае с японским Avigan, это планирование беременности, беременность и период грудного вскармливания — дженерик тоже потенциально тератогенный. Пациентам с подагрой и гиперурикемией применять лекарство нужно с осторожностью. Кроме того, список противопоказаний к российскому дженерику дополнили повышенная чувствительность к действующему веществу, возраст до 18 лет, тяжёлая печёночная и почечная недостаточность.

В аптеки лекарство поступать не будет: согласно инструкции, использовать препарат можно только в условиях стационаров.

Что в итоге

«Авифавир» — дженерик лекарственного препарата фавипиравира, у которого есть внятный механизм действия и который проходит клинические испытания в России и за рубежом.

Результаты промежуточных клинических испытаний показывают, что лекарство перспективное: на тех небольших выборках, что его успели проверить, лечебный эффект, судя по заявлениям разработчиков, определить удалось. Но до тех пор, пока клинические испытания не завершатся и их результаты не будут опубликованы в рецензируемых международных журналах, мы не можем быть полностью уверены, что «Авифавир» действительно помогает от коронавирусной болезни. Пресс‑служба «ХимРара», разработчика лекарства, на момент публикации этого текста на вопросы «N + 1» не ответила.

Сейчас у нас нет лекарств, которые бы целенаправленно и эффективно действовали именно против вируса SARS‑CoV‑2. Все претенденты на этот титул сейчас — вещества, известные до появление нового коронавируса, которые в клинических испытаниях (начавшихся буквально только что) стабильно показывают какой‑то положительный эффект с рядом ограничений. Их прямо сейчас — два.

Первый — «Ремдесивир», не сходивший с первых полос в мае. Это лекарство, которое ещё до эпидемии COVID‑19 предназначалось для лечения другой коронавирусной инфекции, ближневосточного респираторного синдрома (MERS). Американский регулятор одобрил клиническое применение «Ремдесивира» не дожидаясь формального окончания испытаний лекарства — наличие стабильного эффекта в предварительных данных исследований убедило медицинских чиновников. Эту ситуацию сравнивали с досрочной регистрацией AZT, первого лекарства от ВИЧ.

При этом «Ремдесивир» никогда не претендовал на статус «серебряной пули»: испытания показывают, что людям с тяжёлыми симптомами, которым нужна искусственная вентиляция легких, он помочь не может, а тем, у кого симптоматика легче, сокращает время болезни на четыре дня. Многие другие эффекты (например, снижение летальности болезни по сравнению с другими лекарствами) со статистической значимостью в ходе этих испытаний показать не удалось. Выборка испытаний «Ремдесивира», отчёт о которых опубликовал в конце мая журнал New England Journal of Medicine, составила 1 059 человек.

По теме: Минобороны России создало вакцину от COVID-19 и испытывает ее на людях

60 испытуемых — это много или мало?

«Число испытуемых, необходимых для проверки эффективности препарата, рассчитывается по специальным формулам, в которых учитывают множество переменных: например, особенности показателей, которые предполагается учитывать, их разброс, уровень отклонения от показателей контрольной группы, который будет считаться клинически значимым.

Назначаются показатели, которые будут учитывать во время испытаний. Главный из них, как правило, смертность. В случае респираторных инфекций используются интегральные показатели, в которых учитывается среди прочего число дней с лихорадкой, время в реанимации или отделении интенсивной терапии, на ИВЛ, а также кашель. Все они по определённой формуле преобразуются в баллы, а затем баллы экспериментальной группы сравнивают с баллами контрольной группы.

Для каких‑то исследований достаточно будет 20 испытуемых. Для каких‑то не хватит и 2 000.

Перед началом клинических исследований могут проводить пилотные испытания на небольшой группе. Не редкость ситуации, когда эффект, обнаруженный на группе в несколько десятков человек, впоследствии «размывается» в больших группах», — говорит Елена Вербицкая, заведующая отделом биомедицинской статистики СПбГМУ имени академика И. П. Павлова.

«Фавипиравир», как и «Ремдесивир», изначально не разрабатывался как средство именно против нового коронавируса. Препарат много лет назад (настолько, что патент на него уже истёк) приспособили под лечение гриппа (строго новых вирусов, а не сезонных болезней) и испытывали против вирусов Эбола и Зика.

Да, российским исследователям, кажется, удалось поймать эффект его применения при лечении COVID‑19, но пока что на небольшой выборке в 60 человек, подробной информации о методах подбора и составе которой нет.

Так что таблетки у нас, кажется, есть. А чтобы удостовериться в том, что это действительно лекарство, придётся подождать ещё немного.

Читайте также на ForumDaily:

Ждет ли мир вторая волна коронавируса: хорошие и плохие новости от ВОЗ

На передовой: как врачи-иммигранты сражаются с коронавирусом в США

Потеря памяти, ампутация пальцев, панические атаки: как COVID-19 изменил жизнь выздоровевших

Побочный эффект коронавируса: ученые обнаружили опаснейшее последствие заболевания COVID-19

Хотите больше важных и интересных новостей о жизни в США и иммиграции в Америку? — Поддержите нас донатом! А еще подписывайтесь на нашу страницу в Facebook. Выбирайте опцию «Приоритет в показе» —  и читайте нас первыми. Кроме того, не забудьте оформить подписку на наш канал в Telegram  и в Instagram— там много интересного. И присоединяйтесь к тысячам читателей ForumDaily New York — там вас ждет масса интересной и позитивной информации о жизни в мегаполисе.